? CAR-T與BsAb

嵌合抗原受體T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,，CAR-T）,，與雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb）療法具有類似的作用機制,，兩者均可以使T細胞有效地靶向腫瘤相關(guān)抗原,，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。

CAR-T療法在體外對患者T細胞進行基因改造,，即將識別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體（scFv）,、跨膜的共刺激結(jié)構(gòu)域（如CD28或CD4-1BB）和T細胞的活化基序（如CD3ζ或FcεRIγ）結(jié)合為一體，通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)方法轉(zhuǎn)染T細胞形成CAR-T細胞,，并在體外擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮作用,。CAR-T細胞可通過表達單鏈抗體以增強結(jié)合腫瘤細胞的能力，從而增加對癌細胞的殺傷,。

CAR-T療法（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

雙特異性抗體（Bispeific Antibody,，BsAb）按結(jié)構(gòu)區(qū)分主要有兩大類：含F(xiàn)c區(qū)的BsAb（IgG-like）與不含F(xiàn)c區(qū)的BsAb（Non-IgG-like），其Fab區(qū)域的兩條單鏈抗體（scFv）可以分別與T細胞抗原（如CD3等）和腫瘤細胞抗原（如EpCAM等）結(jié)合,，將T細胞與腫瘤細胞鏈接在一起,，啟動T細胞對腫瘤的精準殺傷。BsAb的制備方法有：化學(xué)偶聯(lián)法,、雙雜交瘤融合法（Konb-in-hole等）和基因工程,。

      BsAb結(jié)構(gòu)（左）及作用機理（右）（圖片來源于參考1）

? FDA批準的CAR-T療法和BsAb

2017年，F(xiàn)DA相繼批準兩款治療血液瘤的CAR-T療法：Kymriah和Yescarta,；2014年,，首款BsAb Blincyto獲得FDA批準，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血??；2017年，F(xiàn)DA又批準了Roche研發(fā)的治療A型血友病的BsAb Hemlibra,，其分別靶向凝血因子IXa和X,。

另外,，2009年Trion制藥公司研發(fā)的Catumaxomab在歐盟獲得批準上市，是全球首款獲批的BsAb,。Catumaxomab是一種抗CD3和上皮細胞粘附分子（EPCAM）的小鼠雙特異性抗體,，用于治療EPCAM陽性腫瘤的惡性腹水患者。

此外還有許多正處于臨床試驗階段的CAR-T療法和BsAb項目,，CAR-T療法：LCAR-B38M,、bb2121、CART-BCMA,、JCARH125,、FCARH143、bb21217等,；BsAb：AMG330,、AMG420、REGN1979,、Mosunetuzumab,、COVA322、Remtolumab,、RG6026等,。

表1 FDA批準的CAR-T療法和BsAb

? ASH年會上公布的抗BCMA CAR-T療法和BsAb的臨床數(shù)據(jù)

2018 ASH年會上，Amgen再次展現(xiàn)了其雙特異性T細胞結(jié)合器（BiTE）AMG420治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的臨床數(shù)據(jù),，AMG420的靶點為分別靶向BCMA和CD33,。在劑量遞增（0.2-800 ug/天）的臨床I期研究中，13名MM患者接受400 ug/天劑量的AMG420治療,，達到70%（7/10）的客觀緩解率（ORR）和40%的完全緩解率（CR,，即4名患者微小殘留病灶檢測為陰性），其中6名患者的緩解期已經(jīng)達到7.5個月,。

然而與同類抗BCMA的CAR-T療法相比,，AMG420在療效上要稍遜一些。bb2121,，Bluebird和Celgene共同研發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法,，在12名患者中的ORR達到83%；Celgene和Juno開發(fā)的同樣靶向抗原BCMA的JCARH125也取得了82%（36/44）的客觀緩解率,。

表2 ASH年會上靶向BCMA治療MM的CAR-T療法和BsAb的臨床試驗

就安全性數(shù)據(jù)來講,，CAR-T療法的主要副作用為細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒素，ASH年會上有學(xué)者將靶向BTK抑制劑Ibrutinib和CAR-T療法聯(lián)合用藥,，有效的降低了CAR-T療法的副作用,，另外合理的臨床治療方案也可以降低CAR-T療法的副作用。

而對于BsAb，安全性還是主要的考量,，在AMG420的臨床試驗中出現(xiàn)兩名患者死亡事件,，雖然Amgen表明與患者接受AMG420治療無關(guān)。在此之前,，曾有兩項BsAb候選新藥COVA322（Phase I：NCT02243787）和4G7 × H22（Phase I：NCT00014560）分別因為安全性和毒性而終止開發(fā),。

另外由于BsAb的特殊結(jié)構(gòu)，如AMG420（BiTE）等,，其一般具有較短的半衰期,，為保證療效需要持續(xù)不斷的注射，這對患者來講也是一種負擔,。就AMG420半衰期短的劣勢,，Amgen已經(jīng)著手開發(fā)下一代、半衰期更長的BiTE--AMG701,，以便獲得相對于CAR-T療法的競爭優(yōu)勢,。

表3 CAR-T療法和BsAb的優(yōu)缺點比較

參考來源：

1. Bispecific antibodies: design, therapy, perspectives；

2. At ASH, bispecific cancer therapies make a mark,；

3. Bispecifics vs CAR-T: Analysts select the big winners - and losers - at #ASH18's biggest ever datapalooza,。