時(shí)間回到十年前,，PD-1單抗剛剛問(wèn)世,、CAR-T“治愈”首例白血病兒童等案例相繼出現(xiàn)，正式宣告了腫瘤免疫治療時(shí)代的到來(lái),。隨后而來(lái)的十年,，也是中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)從蹣跚起步，到如今逐漸融入全球醫(yī)藥創(chuàng)新體系的“黃金十年”,。

2016年,，“意識(shí)到免疫治療將成為發(fā)展趨勢(shì)”的袁清安和孟慶武選擇創(chuàng)辦益科思特，定位腫瘤和自身免疫性疾?。ㄏ路Q“自免”）等領(lǐng)域的雙抗產(chǎn)品開(kāi)發(fā),，現(xiàn)已搭建FIST雙抗設(shè)計(jì)平臺(tái)等七大核心技術(shù)平臺(tái)，具備了“從抗體分子篩選到中試生產(chǎn)的全鏈條產(chǎn)品開(kāi)發(fā)能力”,，并有兩個(gè)雙抗管線推進(jìn)臨床,。公司在北京和美國(guó)馬里蘭均設(shè)有研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，全職團(tuán)隊(duì)超過(guò)50人,，80%以上為研發(fā)人員,。

目前，公司的B輪融資正在按計(jì)劃進(jìn)行中,，計(jì)劃募資1.5億元,，用于推進(jìn)后續(xù)臨床、管線開(kāi)發(fā)等,。

如果說(shuō),，公司剛創(chuàng)辦時(shí)正趕上中國(guó)生物醫(yī)藥的火熱時(shí)期,，近兩年的資本市場(chǎng)遇冷對(duì)整個(gè)行業(yè)來(lái)說(shuō)，難免是一個(gè)打擊,?！扒蟠妗睍r(shí)期，Biotech應(yīng)如何聚焦核心優(yōu)勢(shì),，提高產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的成功率,、度過(guò)寒冬期；“BD熱潮”下,，企業(yè)又應(yīng)該怎樣完成最有利于自身的授權(quán)交易,？帶著這些問(wèn)題，我們和益科思特創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)聊了聊,。

專注TCE雙抗研發(fā),，

核心產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞全面調(diào)控

益科思特重點(diǎn)押注的管線，是雙抗賽道當(dāng)前的熱門(mén)選手：TCE（T-cell engager）雙抗,。

這是一種創(chuàng)新的生物工程抗體,，其優(yōu)勢(shì)在于可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)細(xì)胞上的不同抗原。一般情況下,，一端為T(mén)細(xì)胞表面的CD3分子,，另一端則是與腫瘤細(xì)胞或自免疾病相關(guān)細(xì)胞表現(xiàn)的特定抗原。相較于傳統(tǒng)的單抗產(chǎn)品,，TCE雙抗的設(shè)計(jì)可以在空間上拉近T細(xì)胞與目標(biāo)細(xì)胞的距離,，進(jìn)而激活T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)大的“擊殺”效果,。

當(dāng)前,，全球已上市的TCE雙抗已有10種之多，常見(jiàn)的靶點(diǎn)組合包括CD3×CD19,、CD3×CD20,、CD3×BCMA等，適應(yīng)癥集中在血液瘤領(lǐng)域,。從其現(xiàn)有銷售表現(xiàn)看,，市場(chǎng)對(duì)TCE雙抗已經(jīng)“拉滿”，比如強(qiáng)生對(duì)旗下相關(guān)產(chǎn)品的銷售預(yù)期已經(jīng)達(dá)到50億美元,；阿斯利康的相關(guān)產(chǎn)品單一適應(yīng)癥的年銷售峰值預(yù)期也已達(dá)到50億美元的blockbuster（重磅炸彈）級(jí)別,。

在市場(chǎng)上已經(jīng)出現(xiàn)成功商業(yè)化產(chǎn)品的前提下，后來(lái)者如何形成自己的優(yōu)勢(shì),？

對(duì)此,，袁清安解釋，益科思特的技術(shù)優(yōu)勢(shì)之一是“產(chǎn)品均為國(guó)際對(duì)標(biāo)品種的同類更優(yōu)產(chǎn)品”,?！拔覀儠?huì)挑選經(jīng)成功商業(yè)化驗(yàn)證的產(chǎn)品,，結(jié)合其所屬領(lǐng)域的藥物研發(fā)痛點(diǎn),，尋找利用自有技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行改善的空間,。并系統(tǒng)考察這類藥物在臨床前、臨床中和上市后三個(gè)階段的不同挑戰(zhàn),，尋找對(duì)應(yīng)的解決方案,，保證我們的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)能順利推進(jìn)?！?/p>

他以CD19/CD3組合的YK012舉例介紹,，這款產(chǎn)品定位BIC，對(duì)標(biāo)安進(jìn)的TCE雙抗貝林妥歐,?！笆忻娆F(xiàn)有CD19/CD3產(chǎn)品由小分子片段構(gòu)建，其固有缺陷就在于生產(chǎn)制備效率相對(duì)較低,、半衰期短,，會(huì)強(qiáng)烈激活人體的免疫系統(tǒng)，因此存在費(fèi)用高,、給藥時(shí)間長(zhǎng),，免疫反應(yīng)劇烈，患者依從性相對(duì)差等問(wèn)題,。所以,，我們從分子的根本性質(zhì)上著手，設(shè)計(jì)了YK012這種溫和刺激T細(xì)胞的產(chǎn)品,，在實(shí)現(xiàn)高產(chǎn),、長(zhǎng)效、安全的同時(shí),，保持良好藥效,。”

目前,，包括YK012在內(nèi),，益科思特的TCE雙抗已成功啟動(dòng)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在腫瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域,，YK012與BCMA/CD3組合的YKST02相對(duì)都更側(cè)重于已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的血液瘤,。其中，前者治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的臨床已分別進(jìn)入1b/II期和I期,；后者治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的I期臨床于今年6月完成首例患者給藥。

與此同時(shí),，伴隨著TCE雙抗在腫瘤賽道的競(jìng)爭(zhēng)逐漸擁擠,，基于雙抗通過(guò)將T細(xì)胞作為效應(yīng)器殺傷B細(xì)胞的能力,，國(guó)內(nèi)外部分企業(yè)已將目光轉(zhuǎn)移至自免領(lǐng)域。

袁清安也格外提到,，YK012與YKST02兩個(gè)產(chǎn)品“作為B細(xì)胞消耗劑,，目前也在重點(diǎn)推進(jìn)自免適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)”?！白悦饧膊】梢员焕斫鉃樽约旱目贵w攻擊自己,，而所有的抗體都是從B細(xì)胞中產(chǎn)生。因此,，能夠全面,、精準(zhǔn)地調(diào)控B細(xì)胞，就意味著可以尋找到更優(yōu)的治療方案,，而我們的優(yōu)勢(shì)就在于覆蓋了B細(xì)胞從初始到后期完整發(fā)育階段的清除和調(diào)控,，也就是打擊面更大了?！?/p>

從進(jìn)展來(lái)看,，YK012治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和膜性腎病（MN）兩個(gè)自免適應(yīng)癥已經(jīng)完成PreIND, 正在準(zhǔn)備正式遞交IND,；YKST02的自免適應(yīng)癥近期也會(huì)遞交PreIND,。

另?yè)?jù)介紹，今年8月底,，益科思特在英國(guó)生物醫(yī)學(xué)公報(bào)（British Biomedical Bulletin）上,，發(fā)表一篇題為《Targeting CD19 for the Treatment of Autoimmune with a Novel T Cell Engager》的論文，詳細(xì)介紹有關(guān)YK012在自免疾病中的治療潛力,。

研究顯示,，與其他 TCE 產(chǎn)品相比，YK012 對(duì) T 細(xì)胞受體的結(jié)合親和力會(huì)顯著降低,；體外引起的細(xì)胞因子釋放也大大減少,。這意味著，YK012 在臨床上可能會(huì)成為 B 細(xì)胞相關(guān)疾病的更好替代治療產(chǎn)品,。

“我們會(huì)先通過(guò)血液瘤和自免疾病驗(yàn)證公司的技術(shù)平臺(tái)和產(chǎn)品設(shè)計(jì)理念,，研發(fā)出滿足臨床需求的一類創(chuàng)新藥。同時(shí),，進(jìn)一步在實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)行布局,，研發(fā)針對(duì)乳腺癌、肺癌,、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的雙抗產(chǎn)品,。”益科思特方面表示。

BD進(jìn)程加速,，

已收到一項(xiàng)海外意向合作通知

2024年,，BD出海成為中國(guó)Biotech的時(shí)代話題。在一級(jí)市場(chǎng)募資難,、二級(jí)市場(chǎng)退出不暢的大背景下,，對(duì)外授權(quán)管線成為許多企業(yè)維持自身生存的方式；海外MNC,、金融資本也在積極從中國(guó)市場(chǎng)尋找潛在的“爆款分子”,。

從賽道上來(lái)看，TCE雙抗藥物正是“當(dāng)紅炸子雞”,。今年以來(lái)，已有來(lái)自康諾亞,、宜明昂科,、嘉和生物、同潤(rùn)生物等企業(yè)的多款雙抗產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了BD授權(quán),，價(jià)格高者已達(dá)到20億美元,。

在現(xiàn)有核心產(chǎn)品已推進(jìn)至不錯(cuò)的臨床階段的情況下，益科思特也在積極為YK012與YKST02尋找海外“買(mǎi)家”,。

孟慶武介紹,，世界排名前20位的跨國(guó)藥企中，已有4,、5家公司與益科思特進(jìn)行過(guò)接觸,。此外，曾與公司探討合作的相關(guān)方還包括5,、6家較為活躍的NewCo基金,，以及部分希望進(jìn)行股權(quán)融資的國(guó)內(nèi)基金。“目前,，我們是國(guó)內(nèi)外齊頭并進(jìn)的策略,，已經(jīng)收到一個(gè)海外授權(quán)的意向合作?！?/strong>

在具體的授權(quán)形式選擇上,，孟慶武坦言，傳統(tǒng)的BD授權(quán)和現(xiàn)下流行的NewCo出海各自的“靈活性和風(fēng)險(xiǎn)性不同”,，公司目前并沒(méi)有明確的傾向性,。“如今,，不少Biotech偏好NewCo,，是因?yàn)殡S著管線研發(fā)的推進(jìn)，項(xiàng)目的價(jià)值也會(huì)越來(lái)越大,。NewCo公司在任何時(shí)候也可以轉(zhuǎn)給MNC,，最終,，NewCo公司呈現(xiàn)的總體價(jià)值或許比當(dāng)初直接賣(mài)給MNC更好?！?/p>

不過(guò),，Biotech畢竟不同于已上市的成熟企業(yè)。隨著NewCo模式興起,，市場(chǎng)開(kāi)始擔(dān)憂處,，在早起發(fā)展階段的公司過(guò)早將產(chǎn)品授權(quán)出去后，是否會(huì)影響到自身后續(xù)的價(jià)值,？

對(duì)此,，袁清安坦言，如果是初創(chuàng)企業(yè),，確實(shí)需要考慮這個(gè)問(wèn)題,；但從益科思特的角度而言，公司創(chuàng)辦之初就定下平臺(tái)型企業(yè)的發(fā)展方向,，在YK012與YKST02之外,，還有專注實(shí)體瘤適應(yīng)癥的YKST03（TROP2/CD3）等產(chǎn)品在研，并依托現(xiàn)有技術(shù)平臺(tái),，源源不斷地生產(chǎn)新分子,。

另一方面，由于涉及境外資金的介入,，成立NewCo公司往往面臨著如何平衡境內(nèi)外投資人利益的問(wèn)題,。尤其是在當(dāng)下，許多Biotech的早期投資機(jī)構(gòu)面臨基金到期的問(wèn)題,，希望可以率先獲得一些回報(bào),。否則，支持企業(yè)嘗試這種出海模式的積極性或許并不高,。

在孟慶武看來(lái),，這個(gè)問(wèn)題值得關(guān)注，但一般情況下,，“NewCo和境外資金對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的關(guān)注度不會(huì)特別高”,。因此，可以嘗試保留國(guó)內(nèi)權(quán)益來(lái)處理這類問(wèn)題,，H+A股的路徑也值得探索,；同時(shí)，這樣的方式也有助于企業(yè)保留對(duì)相關(guān)管線的主動(dòng)權(quán),。

“2016年至今,，我們的確默默沉寂和努力了很久。如今，TCE雙抗市場(chǎng)賽道已經(jīng)確立,，爆發(fā)在即,，我們目前基本處在風(fēng)口之上，TCE在腫瘤治療領(lǐng)域,，血液瘤已經(jīng)從復(fù)發(fā)難治的末線治療向二線治療邁進(jìn),，實(shí)體瘤已經(jīng)實(shí)現(xiàn)突破，自身免疫適應(yīng)癥更是一片藍(lán)海,，希望能不斷推進(jìn)更多領(lǐng)域的探索,。我們相信，盡管?chē)?guó)內(nèi)的大環(huán)境和行情較前些年有所回落,，但好的方向,、好的產(chǎn)品一定能不斷向前走?！泵蠎c武表示,。