Nature重大發(fā)現(xiàn):較低親和力激動型抗體療效更優(yōu)
Nature重大發(fā)現(xiàn):較低親和力激動型抗體療效更優(yōu)
長期以來,,研究人員將高親和力作為篩選治療性抗體的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。目前研究中的激動型抗體多數(shù)具有很高的親和力,,并且通過抗體的Fc功能進(jìn)行交聯(lián),,從而激活免疫細(xì)胞,但是這些抗體在臨床中的療效甚微,,或具有較強的免疫不良反應(yīng),。
近日,,Nature期刊上發(fā)表了題為“Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism”的文章。不同于以往的研究,,該研究證明,,激動型抗體不像傳統(tǒng)的抗體,不需要具有很高的親和力,,其親和力和激動活性之間的關(guān)系是“鐘形”的,,在一定范圍內(nèi)隨著親和力降低,,抗體的激動能力增強,,但是當(dāng)親和力進(jìn)一步降低時,抗體的激動活性減弱,。在小鼠腫瘤動物模型中,,低親和力的抗體相比高親和力的抗體具有更好的治療效果。值得注意的是,,對于存活下來的小鼠,,再次接種腫瘤,這些小鼠依然能夠完全抵抗腫瘤,,這表明,,低親和力抗體的治療在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生記憶型免疫細(xì)胞,從而可以長久保護(hù)小鼠免受腫瘤的傷害,。
細(xì)胞激活標(biāo)記物CD23(上圖)和CD86(下圖)的表達(dá)水平(平均熒光強度MFI)與抗體親和力(KD值)呈“鐘形”關(guān)系
分子機制研究發(fā)現(xiàn),,中等親和力的抗體可以更好地介導(dǎo)受體的聚集。進(jìn)一步的研究證明,,抗體介導(dǎo)的受體聚集需要雙價的抗體,,并且這種聚集更多是在細(xì)胞和細(xì)胞的交接面上。
共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)受體聚集指數(shù)與抗體親和力呈“鐘”形關(guān)系