首個CAR-T獲批上市：諾華為Kymriah定價47.5萬美元
2017年8月31日,，諾華（Novartis）宣布,，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其CAR-T療法Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市,，用于治療B細胞前體急性淋巴性白血病（ALL）,，且病情難治,，或出現(xiàn)兩次及以上復(fù)發(fā)的25歲以下患者，商品名為Kymriah,。FDA同時宣布擴大羅氏IL-6R抗體Actemra（托西珠單抗）的批準(zhǔn),，用于治療CAR-T療法引起的CRS副反應(yīng)。
諾華同時獲得一張優(yōu)先審評券
因為Kymriah的獲批,，諾華又收獲了FDA的一張兒科優(yōu)先審評券,。
這也是FDA發(fā)出的第15張優(yōu)先審評券，對諾華來說，算是一個小小的意外之喜,。
附表 FDA優(yōu)先審評券統(tǒng)計
序號 | 藥物 | 企業(yè) | 年份 | 去向 |
1 | Coartem | 諾華 | 2009 | 自己使用失敗 |
2 | Sirturo | 強生 | 2012 | 自己使用 |
3 | Vimizim | Biomarin | 2014 | 6750萬美元賣給賽諾菲 |
4 | Impavido | Knight | 2014 | 1.25億美元賣給吉利德 |
5 | Unituxin | United | 2015 | 3.5億美元賣給艾伯維 |
6 | Cholbam | Asklepion | 2015 | 2.45億美元賣給賽諾菲 |
7 | Xuriden | Wellstat | 2015 | |
8 | Strensiq | 亞力兄 | 2015 | |
9 | Kanuma | 亞力兄 | 2015 | |
10 | Vaxchora | PaxVax | 2016 | |
11 | Exondys 51 | Sarepta | 2016 | |
12 | Spinraza | 百健 | 2016 | |
13 | Emflaza | Marathon | 2017 | |
14 | Brineura | Biomarin | 2017 | |
15 | Kymriah | 諾華 | 2017 |
Kymriah定價47.5萬美元
諾華稱為Kymriah定價為47.5萬美元,，接近此前分析師預(yù)測價格范圍的下限：40-75萬美元。諾華稱第一個月內(nèi)將在20個中心提供Kymriah,，隨后將增加到35個中心,。諾華同時提到，正在與美國醫(yī)療保險與醫(yī)療補助服務(wù)中心（CMS）討論“按療效付費”的定價方案,，如果確定該方案,，只需對治療有效的患者收費，在治療后的一個月后付費,?？紤]到年輕患者巨大的“生命價值”，該方案的價格將明顯高于47.5萬美元,，
Kymriah用藥劑量：
50kg以下,，0.2-5*106 個CAR陽性T細胞/kg體重，靜脈注射,；
50kg以上,，0.1-2.5*108個CAR陽性T細胞/kg體重，靜脈注射,。
療程包括首先進行淋巴細胞清除化療：氟達拉濱（30mg/m2,，靜脈注射，每天一次,，連續(xù)4天）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（500mg/m2,，靜脈注射，開始注射氟達拉濱時每天一次,，連續(xù)2天）,。淋巴細胞清除化療完成后的2-14天內(nèi)，靜脈注射Kymriah,。
Kymriah給藥：
給藥前準(zhǔn)備：
Kymriah解凍后可在室溫（20-25℃）保存30分鐘,，因此需在患者治療準(zhǔn)備全部完成后確定解凍時間。
給藥前準(zhǔn)備好托麗珠單抗及必要急救設(shè)備,；
給藥前30-60分鐘先給患者術(shù)前用藥對乙酰氨基酚和苯海拉明或者其他H1抗組胺藥物,；
由于Kymriah是自體T細胞療法，包裝袋是病人專用的,。給藥前應(yīng)確認(rèn)袋子上患者信息,；
注射前要檢查包裝袋是否有破損，如有破損,，不要給藥,。撥打諾華電話1-844-4KYMRIAH,；
如包裝袋有泄露，應(yīng)轉(zhuǎn)移到其他無菌袋中,，避免污染,；
37℃水浴或者干法解凍，知道無可見冰,。切勿在37℃保存,，一旦放置在室溫條件（20-25℃），應(yīng)在30分鐘內(nèi)給藥,；
肉眼觀察解凍后有無細胞團,，小的細胞團在手動輕搖后可消失，如果細胞團不消失,，請勿給藥,。撥打諾華電話1-844-4KYMRIAH。
給藥
再次確認(rèn)包裝袋上患者信息,；
10-20ml/min的速度靜脈注射,，患者年齡小可適當(dāng)降低。包裝袋體積在10-50ml
-生理鹽水沖洗注射用管路,；
-注射包裝袋內(nèi)全部液體,；
-10-30ml生理鹽水沖洗包裝袋，確保盡可能多的細胞注射到患者體內(nèi),。
副作用應(yīng)對
CRS嚴(yán)重程度 | 應(yīng)對措施 |
前驅(qū)癥狀： Low-grade的發(fā)熱,、疲勞、厭食
| 觀察,，避免感染,，如中性粒細胞減少給予抗生素，對癥治療 |
明顯的CRS： 高熱,、缺氧、輕微低血壓
| 退燒藥,、給氧,、靜脈輸液和/或低劑量升壓藥物（如有必要） |
危及生命的CRS： 使用升壓藥物血液動力學(xué)仍不穩(wěn)定； 不斷惡化的呼吸困難,， 快速的臨床惡化進展,。 | 高劑量或多次升壓藥物、給氧,、機械通氣及其他必要措施,。
給藥托利珠單抗： 30kg以下，12mg/kg,，超過一小時時間內(nèi)靜脈注射給藥,； 30kg以上,，8mg/kg，超過一小時時間內(nèi)靜脈注射給藥（最大劑量800mg） |
難治性CRS： 使用前述方法12-18小時內(nèi)無改善或惡化 | 高劑量或多次升壓藥物,、給氧,、機械通氣及其他必要措施。
2mg/kg甲潑尼龍起始劑量,，隨后2mg/kg每天給藥,，直到不再需要升壓藥物，迅速減量,。
如果24小時內(nèi)激素?zé)o響應(yīng),，重復(fù)給藥托利珠單抗： 30kg以下，12mg/kg,，超過一小時時間內(nèi)靜脈注射給藥,； 30kg以上，8mg/kg,，超過一小時時間內(nèi)靜脈注射給藥（最大劑量800mg）,。 如果第二次托利珠單抗24小時內(nèi)不響應(yīng)，考慮第三次給藥托利珠單抗或?qū)で笃渌麘?yīng)對CRS的治療措施,。 |
Kymriah制劑
Kymriah除了T細胞以外,，可能存在部分其他單核細胞，如NK細胞,、B細胞等,。Kymriah制劑處方如下：
成分 | 體積比例 |
Plasma-Lyte A | 31.25% |
5%葡萄糖/0.45%氯化鈉 | 31.25% |
葡聚糖40（LMD）/5%葡萄糖 | 10% |
25%人血白蛋白 | 20% |
DMSO | 7.5% |
小編總結(jié)
CAR-T領(lǐng)域的三巨頭（Juno、Kite,、諾華）之爭,，諾華實現(xiàn)反超，療效逆天的CAR-T也有其兇險之處,，管控好副作用也是重中之重,。Kymriah臨床應(yīng)用中確立了IL-6R單抗治療CAR-T引起CRS的經(jīng)典方案，對于CAR-T領(lǐng)域的貢獻至關(guān)重要,。期待Emily Whitehead的奇跡,，隨著Kymriah的上市更多的發(fā)生，期待整個CAR-T療法領(lǐng)域繼續(xù)前行,。